200-litrový bioreaktor na jedno použitie beží pri 4,2 g/l a pilotný tím je spokojný. O osemnásť mesiacov neskôr ten istý klon vstúpi do 2000 l nerezového vlaku a odstredivka s diskovým zásobníkom sa zaslepí do štyridsiatich minút po zbere. Molekula sa nezmenila. Proces to urobil.

Vývoj biologických liekov sa zvyčajne opisuje ako vedecký program. V čase, keď kandidát dospeje k prihláške nového lieku, sa z toho stal aj kapitálový program: bunková línia, médiá, geometria bioreaktora, chromatografická živica, objemy pufrov, čisté pomôcky a kapacita na doplnenie sú viazané roky pred prvou komerčnou šaržou. Zrušenie týchto záväzkov je nákladné, a preto konverzácia o zariadení patrí skôr do fázy jedna ako do fázy inžinierstva.

Nasleduje pohľad na vývojovú cestu zo strany procesu: čo si jednotlivé fázy vyžadujú od hardvéru, kde má škálovanie tendenciu narušiť sa a o ktorých špecifikáciách sa oplatí diskutovať na začiatku.

Čo musí vývoj biologických liekov priniesť

Vývoj biologických liekov je sekvencia objavovania, konštrukcie bunkovej línie, procesu a analytického vývoja a výroby GMP, ktorá premieňa biologicky vyrobenú molekulu na schválený, reprodukovateľný liek.

Biologické liečivo je liečivo, ktorého účinná látka je produkovaná živým systémom alebo je z neho odvodená. Táto kategória zahŕňa rekombinantné proteíny a monoklonálne protilátky, vakcíny, krvné produkty, bunkové a génové terapie a komplexné molekuly odvodené z fermentácie, ako sú oligosacharidy ľudského mlieka.

Z toho vyplývajú tri dôsledky. Produkt je definovaný svojim procesom, pretože glykozylácia, agregácia, varianty náboja a hladiny proteínov hostiteľskej bunky závisia od toho, ako bunky rástli a ako sa zaobchádzalo so zberom. Malé zmeny procesov môžu posunúť kritické atribúty kvality, takže porovnávacia práca po zmene je skôr kampaňou než poznámkou. A nákladom na tovar dominuje čistenie a analytika, nie fermentačná nádoba, čo je miesto, kde sú mnohé počiatočné rozpočty nesprávne umiestnené.

Čítanie tejto tabuľky spätne je užitočné pri obstarávaní: každý riadok v biologickom stĺpci sa premieta do časti zariadenia, pomôcky alebo analytickej metódy, ktorá musí existovať pred uvoľnením klinickej zásoby.

Proti prúdu: Priraďte expresný systém k nádobe

Upstream vývoj rozhoduje, či proces dokáže udržať konzistentný titer a profil nečistôt v komerčnom meradle, a tento výsledok závisí od expresného systému, bioreaktora a od toho, ako blízko sú tieto dva zladené.

Najprv platforma Express, potom hardvér

Línie vaječníkov čínskeho škrečka stále nesú väčšinu programov monoklonálnych protilátok, mikrobiálne systémy zostávajú účinné pre fragmenty a jednoduché proteíny a kvasnicová alebo bakteriálna fermentácia teraz podporuje komplexné produkty, ktoré sa kedysi považovali len za cicavce. Voľba fixuje spotrebu kyslíka, citlivosť na strih a režim čistenia, takže by mala predchádzať akejkoľvek cenovej ponuke nádoby.

• Objemový prenos hmoty sa musí preukázať v najväčšom meradle, nie extrapolovaný z 10 l sklenenej nádoby.
• Príkon na objem a rýchlosť špičky obežného kolesa nastavujú šmykovú dávku a nie sú zameniteľné medzi predajcami.
• Slučky krmiva, pH a rozpusteného kyslíka potrebujú dostatočné obmedzenie pre dávkovanie s vysokou hustotou a pre perfúziu.
• Sterilizácia a čistenie musia byť overené na mieste, pretože bioreaktor, ktorý sa nedá spoľahlivo vyčistiť, sa stáva zdrojom kontaminácie s dlhým chvostom.

V pilotnom meradle nie je úprimnou otázkou, ktorá možnosť je moderná, ale ktorá možnosť prežije klinickú časovú os. Jednorazový vlak môže premávať niekoľko mesiacov; nerezový vlak zvyčajne potrebuje rok alebo viac, plus okolo neho pripravená budova.

Pilotný nerezový mechanický miešaný fermentor Pilotný nerezový fermentor na kultiváciu mikroorganizmov s in-situ sterilizáciou a dotykovým ovládaním teploty, pH, rozpusteného kyslíka, miešania a prevzdušňovania. Zobraziť produkt →

Bez ohľadu na zvolenú trasu by mal pilotný šmyk niesť rovnakú prístrojovú logiku ako komerčný vlak, pretože prenos technológií porovnáva údaje, nie zámery.

Downstream: Kde sa sústreďujú náklady a prekvapenia

Následné spracovanie zvyčajne nesie väčšinu nákladov na tovar v prípade terapeutického proteínu a práve tam sa najprv objavia prekvapenia v meradle.

Väzbovým obmedzením vo väčšine nadväzujúcich súprav nie je stĺpec. Je to objem tlmivého roztoku, ktorý môže rastlina pripraviť, a čas zdržania, ktorý bude produkt tolerovať počas čakania.

Objasnenie si zasluhuje osobitnú pozornosť, pretože rozhodnutie o zbere prechádza celým vlakom. Disková centrifúga zvláda vysoké zaťaženie tuhými látkami v kompaktnom pôdoryse, ale vystavuje bunky strihu; hĺbková filtrácia je jemnejšia a ľahšie sa zmenšuje, ale spotrebováva médium a zvyšuje náklady na jednorazové použitie. Mnoho programov je spustených v kombinácii a výber by mal byť urobený s informačným tokom v ruke a nie na základe všeobecných preferencií.

Vertikálna disková centrifúga na oddeľovanie pevných látok a kvapalín Vysokorýchlostný vertikálny disk-stack separátor na čírenie bylinných extraktov a fermentačnej pôdy s kontaktnými časťami z nehrdzavejúcej ocele a kontinuálnym vypúšťaním čírenej kvapaliny. Zobraziť produkt →

Chromatografické kroky sú špecifikované objemom živice a výškou lôžka, ale praktické limity sa objavujú v príprave pufra, kapacite nádrže a čase, ktorý môže kolóna sedieť medzi elúciou a čistením. Tieto limity patria do popisu procesu pred objednaním šmyku.

Rozšírenie a transfer technológií: Definujte podľa mechanizmu

Zväčšovanie funguje, keď sú parametre, ktoré riadia kvalitu, pochopené mechanicky, takže je možné ich znovu nastaviť v inej nádobe a nie skopírovať ako čísla.

Parametre, ktoré sa pohybujú dobre, sú čas miešania, koeficient prenosu kyslíka, príkon na objem, rýchlosť hrotu, stripovanie oxidu uhličitého a profil podávania. Geometria sa nepohybuje, takže rovnaké obežné koleso pri rovnakej rýchlosti hrotu vo vyššej nádobe poskytuje iný čas miešania. Kvalifikovaný zmenšený model je preto tým najužitočnejším aktívom, ktoré môže procesný tím vlastniť, pretože umožňuje testovať najhoršie podmienky bez toho, aby sa spotrebovala komerčná kapacita.

Na potvrdenie prevodu zvyčajne stačia dve inžinierske cykly za predpokladu, že akceptačné kritériá sú napísané okolo kvality produktu a nie okolo hodnoty parametra, ktorá náhodou fungovala v pilotnom meradle. Ak sa parameter musí posunúť, analytický panel a argument porovnateľnosti nesú odôvodnenie.

Výber zariadenia v tejto fáze si zaslúži rovnakú prísnosť ako návrh procesu a pomáha preskúmať praktické kritériá, ktoré oddeľujú prevádzkyschopný fermentačný systém od zložitého. Štruktúrovaný kontrolný zoznam pre výber zariadenia na biofermentáciu pokrýva prístrojové vybavenie, čistenie a dokumentáciu v jednom prechode.

Vlastný systém bio fermentačných nádrží pre HMO Prispôsobiteľný fermentačný systém od laboratória až po priemyselné meradlo s aseptickým dizajnom a riadením teploty, pH, rozpusteného kyslíka a miešania v reálnom čase na mikrobiálnu produkciu. Zobraziť produkt →

Plán rozvoja a kde sa viaže kapitál

Biologické programy prechádzajú piatimi rozpoznateľnými bránami a najväčšie záväzky týkajúce sa vybavenia sa zvyčajne podpisujú na druhej a tretej, dlho predtým, ako existujú kľúčové údaje.

Pilotná kapacita vybudovaná príliš skoro je nevyužitým kapitálom. Príliš neskoro vybudovaná pilotná kapacita je oneskorená skúška. Flexibilný vlak, ktorý sa dá zmeniť účel, zvyčajne stojí menej ako ktorákoľvek chyba.

Programy, ktoré umiestňujú niekoľko operácií jednotky pod jeden inžiniersky rozsah, majú tendenciu skracovať uvedenie do prevádzky, pretože rutiny potrubia, prístrojového vybavenia a čistenia sú zosúladené jedným tímom. Integrované projekty fermentácie dodávané ako jeden balík, ako je tento referencia projektu biofermentácie , ukázať, ako môžu pilotné a výrobné zariadenia od začiatku zdieľať filozofiu ovládania.

Kvalita, GMP a dokumentácia

Vo výrobe biologických látok je dokumentácia k zariadeniu súčasťou regulačného podania a nie dodatočným popredajným vybavením.

• Materiálové certifikáty podľa EN 10204 3.1 pre časti, ktoré sú v kontakte s produktom, nadväzujúce na tepelné čísla.
• Povrchová úprava 0,4 mikrónu Ra alebo jemnejšia na povrchoch, ktoré sú v kontakte s produktom, overené meraním a nie reklamáciou.
• Validácia čistenia a sterilizácie vrátane testovania pokrytia a kontroly odvodňovania.
• Kontroly integrity údajov zosúladené s 21 CFR časť 11 a prílohou EÚ 11 pre elektronické záznamy šarží.
• Kompletný kvalifikačný balík: protokoly FAT, SAT, IQ a OQ s vykonanými správami.
• Oznámenie kontroly zmeny, aby sa revízia dodávateľa nestala neohlásenou odchýlkou.

Vyžiadajte si balík dokumentácie pred podpísaním objednávky, nie po akceptačnom teste z výroby.

Nič z toho nie je očarujúce a všetko je kontrolované. Nádoba s krásnym zvarom a bez vysledovateľnosti tepelných čísel je nález čakajúci na napísanie.

Často kladené otázky